Nikki est la fille d'un architecte, Seth Reed, de confession juive, et d'une coiffeuse, Cheryl Houston, aux origines cherokee et italienne. Ses parents se séparent lorsqu'elle a 2 ans seulement et elle part vivre avec sa mère. Sa relation avec cette dernière devenant insupportable, elle quitte le domicile familial à 12 ans et part vivre chez son père, alors marié à Catherine Hardwicke. Nikki et Catherine développent une grande complicité qui se poursuit bien après que Catherine et Seth se séparent. Elles co-écrivent ensembles le scénario d'un drame sur les problèmes rencontrés à l'adolescence dont Catherine avait le projet. Nikki s'est basée sur sa vie et s'est inspirée de ses propres expériences. Elles l'écrivent en six jours. Il deviendra le film Thirteen. Sa partenaire à l'écran est Evan Rachel Wood.
 
Elle tourne ensuite, en 2005, Les Seigneurs de Dogtown également réalisé par Catherine Hardwicke, dans lequel elle joue une adolescente sexuellement précoce. En 2006, elle apparaît dans quelques épisodes de Newport Beach (The O.C.). Elle avoue toutefois être en total désaccord avec les valeurs que prône la série, qu'elle qualifie de « trendy and shallow » (branchée et superficielle), et n'y n'avoir joué que sur conseils de ses agents.
 
En 2006, elle joue dans le film Mini's First Time aux côtés d'Alec Baldwin et Carrie-Anne Moss. Mini (Nikki Reed) est une adolescente qui séduit son beau-père dans le but de tuer sa mère. Nikki explique que son personnage n'« imagine pas les conséquences » et qu'elle a pris du plaisir à jouer une jeune fille qu'elle qualifie de « grossière et grande gueule ». Les scènes de sexe du film ont été tournées dos à Nikki car elle n'avait alors que 18 ans et la loi interdit de filmer de manière plus explicite.
 
Récemment , Nikki a obtenu son High School Diploma (équivalent américain du Baccalauréat).
 
Nikki est à l'affiche des films tirés de la saga Twilight, Twilight, chapitre I : Fascination, Twilight, chapitre II : Tentation et Twilight, chapitre III : Hésitation. Elle y joue le rôle d'un vampire de grande beauté, Rosalie Hale. Elle y retrouve une nouvelle fois Catherine Hardwicke qui réalise le premier film.
 
Après s'être fiancée en juin avec l'ex-candidat d'American Idol, Paul McDonald quelle épouse le 6 octobre 2011 à Malibu.