Débuts

Alyssa Jayne Milano est née le 19 décembre 1972 dans le quartier de Brooklyn et a grandi dans celui de Staten Island à New York. Elle est la fille de parents italo-américains : Tom Milano, éditeur de musique de films, et Lin, styliste de mode. Elle a un frère cadet prénommé Cory (né en 1982).

Alyssa commence sa carrière artistique à l'âge de huit ans en intégrant l'équipe de la comédie musicale Annie. Accompagnée de sa mère, elle part pour une tournée de dix-huit mois à travers les États-Unis. Elle apparaît ensuite à la télévision dans des publicités commerciales.Au cours des années 1980, elle joue dans diverses pièces de théâtre dont Tender Offer de Wendy Wasserstein et All Night Long de John O'Keefe. Elle joue aussi dans une adaptation musicale de Jane Eyre.

En 1983, elle décroche le rôle qui va la rendre célèbre : celui de Samantha Micelli dans la sitcom Madame est servie, diffusée aux États-Unis sur le réseau ABC à partir de 1984. Elle donne la réplique à Tony Danza (qui incarne son père à l'écran) ainsi qu'à Judith Light, Katherine Helmond et Danny Pintauro. Sa famille s'installe à Hollywood où la série est tournée. Elle fait ses débuts au cinéma dans Tendres années avec Danny Aiello, puis elle incarne la fille d'Arnold Schwarzenegger dans Commando en 1985.

Devenue l'idole des jeunes qui la voient grandir à l'écran, elle produit une vidéo de fitness pour adolescentes en 1988 intitulée Teen Steam, et tourne la même année dans des téléfilms destinés à un public jeune comme Auto-école en folie avec Brian Bloom et Le bal de l'école où elle retrouve Brian Bloom et joue aux côtés d'autres enfants-stars parmi lesquels Christina Applegate, Matthew Perry, Tempestt Bledsoe, Chris Young et Tracey Gold.

Années 1990

Au début des années 1990, elle enregistre cinq albums: Look in My Heart, Alyssa, The Best in the World, Locked Inside a Dream et Do You See Me? et sort un album compilation en 1995 intitulé The Very Best of Alyssa Milano. Elle fait un carton en Asie et tout particulièrement au Japon où ses albums sont tous disques de platine. Elle revient au théâtre en 1991 et joue à Los Angeles dans Butterflies Are Free.

En 1992, Madame est servie s'arrête après huit saisons. Redoutant de tomber dans l'oubli comme nombre des enfants-stars de l'époque, elle joue la carte de la provocation et accepte de tourner dans des téléfilms qui cassent son image de jeune fille sage : L'Affaire Amy Fisher : Désignée coupable avec Jack Scalia en 1993 et Confessions d'une rebelle avec Brian Bloom et Jamie Luner en 1994. Elle se fiance par ailleurs en 1993 à Scott Wolf, l'un des futurs héros de la série La Vie à cinq, avec qui elle partage l'affiche du film Double Dragon, mais leur relation ne dure pas.

Elle pousse un peu plus la provocation en posant nue pour le magazine Bikini, et en enchaînant les films contenant parfois des scènes érotiques : Les disparues du pensionnat avec David Keith et L'Étreinte du vampire avec Martin Kemp en 1995 puis Fleur de poison 2 : Lily où elle joue aux côtés de Johnathon Schaech et Xander Berkeley en 1996. La même année, elle obtient des rôles secondaires dans Fear avec Mark Wahlberg et Reese Witherspoon, et dans Une virée d'enfer avec Ben Affleck.

En 1997, elle est à l'affiche de deux films : Seule face au danger avec Justin Theroux et Ice-T, et Chaude journée à L.A. avec Malcolm McDowell, Patrick Dempsey, Robert Downey Jr. et Sean Penn. Elle fait son retour à la télévision en intégrant le casting de Melrose Place, série produite par Aaron Spelling et diffusée sur le réseau américain Fox. Elle signe au départ pour six épisodes mais en tourne finalement quarante. Elle apparaît par la suite en guest-star dans la série Spin City et dans un clip du groupe Blink 182 intitulé Josie.

En 1998, Aaron Spelling lui propose le rôle de Phoebe Halliwell, l'un des trois personnages principaux de sa nouvelle série appelée Charmed. Elle y joue aux côtés de Shannen Doherty et d'Holly Marie Combs. Diffusée sur le réseau américain The WB, Charmed est un succès à travers le monde qui relance la carrière de l'actrice. En décembre, elle attaque en justice un site internet qui propose des photos d'elle nue qui sont trafiquées. Elle obtient des dommages et intérêts et, avec cet argent, met en place son propre moteur de recherche intitulé « Celebrity Loop » qui permet d'accéder aux sites de certaines célébrités sans risquer de tomber sur des pages à caractère pornographique.

Début 1999, elle épouse Cinjun Tate, le chanteur du groupe Remy Zero, mais le couple divorce dix mois plus tard.

Années 2000

Elle devient en 2000 l'égérie des parfums Candie's et tourne plusieurs publicités pour 1-800-COLLECT sous les traits d'Eva Savelot. En 2001, la presse s'empare de son conflit avec Shannen Doherty, sa partenaire de Charmed . Les relations plus que tendues entre les deux actrices menacent l'avenir de la série. The WB, le réseau qui diffuse Charmed aux États-Unis, s'inquiète tout comme les fans de la série. Finalement, les producteurs décident de se séparer de Shannen Doherty. Rose McGowan prendra la relève en tant que demi-sœur des Halliwell. La même année, elle prête sa voix à un des personnages de La Belle et le Clochard 2 : L'Appel de la rue, fait une seconde apparition dans Spin City, puis une autre dans la série d'animation Les Griffin. Elle se rend en Afrique du Sud pour les besoins d'un téléfilm en deux parties : La Dernière Rivale avec Sean Patrick Flanery, Michael Easton et Jolene Blalock. Pendant le tournage, elle visite un hôpital pour enfants et avoue souffrir de dépression à son retour aux États-Unis.

En 2003, l'actrice apporte son soutien à l'association PETA et se dit végétarienne. Elle est nommée ambassadrice de l'UNICEF et part pour des missions humanitaires en Angola en 2004 puis en Inde en 2005 où elle porte secours aux enfants défavorisés. Sur le plan professionnel, elle devient productrice de Charmed tout comme Holly Marie Combs.

Lors de l'élection présidentielle des États-Unis de 2004, elle se rallie au candidat démocrate John Kerry, et participe au mouvement Rock the Vote qui encourage les jeunes Américains à aller voter.

En 2006, Charmed s'arrête après huit saisons. L'actrice lance alors une ligne de vêtements destinée aux jeunes femmes supportrices de baseball intitulée Touch by Alyssa Milano. Véritable succès, la ligne s'étend rapidement aux bijoux et accessoires pour les fans de baseball ainsi qu'aux casquettes et aux chapeaux.

À la rentrée 2007, elle est contactée par la chaîne américaine ABC qui lui propose un rôle dans une comédie qu'elle souhaite lancer. La série, intitulée Me and Everyone Else, n'est cependant pas retenue par ABC. Elle décroche alors le rôle principal dans Reinventing the Wheelers, une série de nouveau produite pour le réseau ABC. Néanmoins, les dirigeants de la chaîne ne sont pas convaincus par le pilote de la série et abandonnent le projet. C'est finalement dans la troisième saison de Earl qu'elle fait son retour à la télévision. Au total elle joue dans dix épisodes qui sont diffusés entre 2007 et 2008 sur le réseau américain NBC.

Très grande fan de baseball, l'actrice possède un blog où elle fait part de sa passion pour ce sport et pour les Dodgers de Los Angeles, l'équipe qu'elle soutient. Elle a même travaillé en collaboration avec TBS, une chaîne câblée américaine, et a été leur animatrice lors de matchs de la ligue majeure de baseball en 2007. La même année, elle devient l'égérie de la marque Veet et est nommée ambassadrice auprès de l'organisation qui s'occupe du contrôle des maladies tropicales encore méconnues (Global Network for Neglected Tropical Disease Control). Surfant sur le succès engendré par sa ligne féminine de vêtements consacrée au baseball, l'actrice diversifie son activité et étend sa ligne Touch by Alyssa Milano à d'autres sports comme le hockey, le football et le basket-ball.

En 2008, elle donne la réplique à Milo Ventimiglia dans Pathology et obtient le rôle principal d'un téléfilm de la chaîne américaine Lifetime intitulé Une femme de cran avec Jason Gedrick et James Caan. À la mi-saison, alors qu'elle devait être l'héroïne de Single with Parents, une nouvelle série télévisée du réseau américain ABC, la chaîne se rétracte une nouvelle fois.

Début 2009, elle publie un livre sur le baseball intitulé Safe at Home: Confessions of a Baseball Fanatic, et se marie le 15 août avec David Bugliari, un agent artistique. Elle apparaît en guest-star dans la série Castle en 2010, puis joue dans la comédie romantique My Girlfriend's Boyfriend aux côtés de Christopher Gorham et Michael Landes. Elle devient par la suite l'héroïne d'une toute nouvelle série d'ABC intitulée  Romantically Challenged mais celle-ci est annulée après la diffusion de seulement quatre épisodes. Elle fait une apparition dans la série Breaking In, puis dans deux films : Bon à tirer (B.A.T.) avec Owen Wilson et Jason Sudeikis, et Happy New Year avec de nombreuses stars d'Hollywood.

Le 31 août 2011, elle donne naissance à son premier enfant, un petit garçon prénommé Milo Thomas. Elle devrait revenir dans la deuxième saison de Breaking In le temps d'un épisode et est l'une des actrices principales de la série estivale 2013 Mistresses, une version américaine de la série britannique éponyme.

Le 21 mars 2014 on apprend qu'elle est enceinte de son deuxième enfant .

Le 4 septembre 2013 Alyssa Milano a publié sur Internet une pseudo « sex-tape » contenant un message décrivant le président syrien comme un dictateur cruel qui massacre des enfants au moyen d'armes chimiques. La publication de la vidéo – qui fut largement médiatisée par les médias occidentaux – eut lieu la veille de la réunion du G20 à Saint-Pétersbourg, et alors que le président Obama peinait à convaincre une majorité de l'opinion publique internationale d'appuyer sa volonté d'attaquer la Syrie.